2023年12月7-8日，第七届P4国际肿瘤精准医疗大会
“肿瘤早筛/早诊”专场的多位大咖围绕单癌/多癌/泛癌种早筛最新进展/商业化模式，良恶性鉴别技术革新/产品落地 深入挖掘行业焦点问题，抢抓赛道先机。
以下为12月7日肿瘤早筛/早诊专场 的会议纪要。
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结直肠癌筛查注册临床试验的独特性/挑战与试验设计
丁克峰，浙江大学医学院附属第二医院副院长
丁院长提醒，肿瘤筛查需要关注两个方面：筛查注册临床试验的独特性和难点；同时需要关注初筛和精筛。对于筛查临床试验研究，一般风险人群和高危风险人群的选择是重大决策；研究目标更加关注阴性预测值NPV；样本量设计是与筛查人群的的疾病患病率相关。Clear-C研究设计是对结直肠癌高风险人群，用FIT-DNA检测试剂检测，临床性能优异。筛查新方法进展基于粪便检测（RNA、粪便菌群）、液体活检（CCGA），开展对标国际的高灵敏度、高阴性预测值的肠癌筛查临床试验，降低传统肠镜的作用权重，最终成为确诊手段；实现“中国结直肠癌发病率、死亡率的拐点”。
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国产基因测序仪助力肿瘤基因组学的基础研究与临床转化
孙雷 ，深圳市真迈生物科技有限公司，CTO
孙雷先生分享了三款国产测序平台：SURFSeq 5000高通量基因测序平台（特点：多、快、好、省）、GenoLab M基因测序平台（全面、灵活、兼容性好）、FASTASeq300基因测序平台（快速、简单、灵活）。三者都已经在申报NMPA医疗器械资质。用户已经使用这些平台发表了二十余篇科研文章。SURFSeq5000高通量基因测序平台的核心技术是表面荧光测序。它在人全基因组重测序、肿瘤靶向测序、甲基化测序等应用方向进行了大量的测试，用户已经成功构建了了肿瘤大panel检测和单细胞、空间组学整体解决方案。GenoLab M基因测序平台支持单或双芯片滚动上机，多种通量、读长、扩增测序一体化等优点，应用于WES、空间组学测序、肿瘤突变检测、生殖健康等。FASTASeq300基因测序平台是一款主打靶向测序、病原测序的快速基因测序仪，其特点是快速、灵活。它的应用包括WES、肿瘤用药指导、mNGS、tNGS等 。
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“消费医疗”模式——肿瘤早筛的可行商业化探索
高煜 ， 诺辉健康，⾸席财务官
高博表示，通过早诊及筛查用以治愈和预防癌症，而癌症筛查检测需要关注的是专注于高发癌症的筛查检测及管线研发(针对可自测或自采的检测)。常卫清于前瞻性注册实验中展现卓越的临床数据与临床效用，临床试验概览在中国开展大规模，前瞻性(FOBT过去呈阳性的记录、有结直肠癌家族史、有慢性腹泻/便秘、粘液便、慢性阑尾炎等症状)，多中心，头对头注册实验，用于评估常卫清表现。优点是卓越的临床表现，NPV达到达到99.6%；无需处方全自费市场、医学KOL鼎力支持，远远领先中国其他竞争对手。临床用途是排除("Rule-Out")结直肠癌高风险人群的患癌风险(健康人群、癌前病变及癌症人群)。
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多组学液体活检新技术检测肿瘤ctDNA
富国良 ，Genefirst， CEO
富博表示，ATOM-seq技术的原理和特征技术需要关注两个方面：超级灵敏和准确。需要关注三个方面：样本损失少、强大的UMI纠错机制、原始分子的两条链独立测序。多组学特征在液体活检癌症检测中的重要性，在一份cfDNA样本中检测突变，拷贝数和甲基化。ATOM-seq技术是用非连接酶加接头方式，不需修复cfDNA, 在原始分子加UMI、单双链同时建库. 而PCR扩增子不能富集液体活检中的所有靶序列，并且是非标准UMI分子标签。ATOM-seq单链建库保持WGBS原始信息，WGBS传统双链建库在末端产生错误信息。结肠癌的多组学检测（Multi-seq）用多组学结肠癌cfDNA试剂盒基于GeneFirst技术，免连接、简单、高效、灵活和流线型非常适合具有高度挑战性的临床材料。ATOM-seq所采用技术以其独特建库方式，灵敏度高、特异性、纠错方案增强，实现最高的样品保留和捕获效率，在很少临床样本下实现多组学联合检测，提高癌症检测效果。
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免疫治疗生物标志物的转化研究进展
朱长斌
朱博表示， 关于免疫治疗需要关注两个方面：免疫治疗标志物、检测方法。免疫治疗标志物有两个：PD-L1、MSI-H/dMMR。 PD-L1（23C3）是当时唯一获批非小细肺癌免疫治疗伴随诊断试剂，因此可作为可靠的对比试剂。艾德PD-L1 IHC伴随诊断试剂盒与对照试剂22C3有非常好的一致性。对伴随诊断药效采用了真实世界药物疗效回顾性观察的方式进行。MSI-H是DNA错配修复功能缺陷导致，不同癌种MSI-H的发生率在MSI-H与肿瘤类型高度相关。子宫内膜癌，胃肠肿瘤中MSI-H相对常见；MSI-H/dMMR患者可从PD-1抗体治疗中受益。检测技术中PCR-毛细管电泳法是检测MSI状态金标准；检测单核苷酸微位点比2B3D更兼顾高灵敏性与高特异性；建议对药物临床试验涉及的每种癌种均进行临床检测性能验证。无论从PD-L1IHC或MSI的伴随诊断恰逢NMPA法规变革期，用扎实科学依据与高质量循证医学证据是选择待注册生物标志物的关键因素 。
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液态活检技术在肿瘤早筛中的应用进展
张宪 ，世和基因集团，首席医学官
张博认为，肿瘤早筛技术需要关注两个方面：即多数癌种仍缺少可靠的筛查方法及现有筛查方法的性能仍偏低。《中国抗癌协会癌症筛查科普指南》推荐新型早筛技术——即液体活检技术用于癌症的早筛。而液体活检作为一种非侵入性的新型辅助检测方法，是潜在的MCED（MultiCancer Early Detection，基于液体活检的泛癌种早期筛查）筛查技术，卫生经济学价值显著。泛癌早筛临床研究主要有三种类型：分别为case-control研究、前瞻性观察cohort研究以及前瞻性干预cohort研究。从基于突变和蛋白的CancerSEEK到DETECT-A的研究结果表明，基于MCED的液体活检技术具有高度特异性且能够有效补充SOC筛查，且通过前瞻性筛查，能够为早期患者带来生存获益。世和基因自主研发了MERCURY cfDNA片段多组学肿瘤早筛技术并进行方法学探索，基于该技术开展了DECIPHER系列研究来验证其性能。结果显示，MERCURY多组学液体活检技术在包括肠癌、肝癌、肺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等癌种中均具有优异的早期预测性能。目前，基于MERCURY技术开发的泛癌种早筛产品鹰眼™已获得行业广泛关注。鹰眼™通过一次采血，即可实现多癌种早筛及组织溯源，筛查包括肺癌、肠癌等9大高发癌症，覆盖中国癌症发病率的近71%。目前，世和基因已开展多项临床研究，用以探索MERCURY技术用于泛癌种早筛的临床应用，后续，将继续推出能够覆盖13个癌种的早筛产品。2023年初，鹰眼™泛癌种早筛试剂盒获得欧盟CE认证。同时，大规模泛癌前瞻性自然人群研究-金陵队列已启动，前瞻性入组人数突破1.5万人。相信通过MCED早筛技术，能够为中国人群带来真实的临床获益。
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多组学液体活检应用于泛癌种无创早期筛查
常银银 ，思勤医疗，产品总监
常博分享液体活检需要关注两方面：即泛癌种液体活检，泛癌种早筛早治。癌症早筛中泛癌种早筛方法试用于一般人群用液态活检，性价比高；早发现是癌症治疗的关键；多组学泛癌种早筛技术路线用思康宁（世界首款泛癌无创早筛产品）已绘制外周血游离DNA中癌症基因组全景图谱为核心，计算受检者患癌风险分值（CRS），并溯源癌症发生部位（TOO）。泛癌种队列验证研究表明思康宁在泛癌种早筛中表现优异，对标国际，思康宁产品性能（对早期癌症检测）在世界处于领先水平，思康宁在泛癌种早筛真实世界数据敏感度60%，特异性96%，并且研究结果已在国际会议发声。
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肿瘤新标志物/新技术的产品转化和探索
欧阳卓君 ，同泽合信（北京）医药科技有限公司，总经理
欧阳先生指出，产品转化和探索需要关注三个方面：即树立“以终为始”的产品转化理念、响应临床需求进行临床设计、聚焦产品特征做好研发管理。FDA提出TPP概念，来帮助药企和FDA的沟通，用TPP界定目标产品理想特征和可接受范围用于临床开发计划（CDP）。体外诊断领域也可以用到TPP的优势，它的产品特征有产品的范围、定价、性能和运行特征。临床验证可采用PICO原则梳理研究要点，临床需求存在早筛早诊的概念比较、单癌和多癌筛查临床定位的差异、伴随诊断（药效相关研究路径分为原研和非原研）和补充诊断临床定位差异、目标人群和研究入组人群的考虑。临床价值方面早筛偏公卫而非医学，需要论证获益，早筛宜采用前瞻性研究设计，同时多中心研究有助于覆盖人群广度。产品转化三要素有技术突破、临床需求（临床试验环节多、周期长）、合规验证；阳性判断值是灵敏度和特异性的平衡，需结合临床定位开展阳性判断值研究；同时介绍了监管法规体系和指导原则可给企业研发管理带来的帮助。
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多癌种早检的研究进展及获益场景
蔡尚立 ，燃石医学，医学与数据科学部，副总裁
蔡博分享的内容涉及三个方面：癌症筛查现状及局限性、多癌种早检的研究进展及多癌种早检的获益场景。多癌种早检的优势是：可行、可及、高效、标准。癌症筛查的现状和局限性与传统筛查方式自身的特点相关，例如LDCT 的辐射、肠镜的侵入性及操作的标准化等，导致大部分高危人群不依从。以高风险因素筛查、单癌种筛查的局限性会存在大量漏检其他癌症患者；而以年龄为标准进行人群筛查会大大降低漏检率。燃石医学多癌早检临床开发相对更严谨，包括单癌种的最低样本量计算及分期最低样本量的要求；同时采用了年龄匹配、良性对照及多中心贡献样本量比例要求等，确保结果的可靠性。多癌种早检研究进展主要基于 cfDNA 检测的液体活检。Grail 的 CCGA1 研究确认了靶向甲基化作为最优技术路线进入到后续的大规模临床开发及验证研究中。后续前瞻性、干预性的研究中，MCED能额外检出多种无推荐筛查方式的癌症；目前，燃石医学开展的中国首个干预性多种癌早检超万人研究进入了中期分析，且获得了较好的结果。由燃石医学开发的 6六癌种早检产品 OverC（燃小安）， 是中国首款获得FAD BDD&NMPA创新的多癌早检产品。多种癌早检的临床获益场景是解决大规模人群的筛查；未来，泛癌种早检是整个癌症诊疗新格局的源头和突破口。
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胰腺癌早筛蓝海探索：血清microRNA临床应用最新进展
张辰宇 ，南京大学生物化学教授，生命科学学院院长
张教授发现血清中稳定的存在完整循环miRNA需要关注三个方面：新型研究领域、功能以及产品。原创性发现体内外的细胞外环境在血清中发现稳定的存在完整循环miRNA，突破了“RNA在细胞外只有无生物学功能的降解碎片”经典生物化学概念，开辟了新型研究领域。循环miRNA普遍存在于各种血液中，可以作为多种疾病的生物标志，指纹图谱作为一种通用肿瘤早期诊断标志物、作为无客观指标疾病的客观指标(作为抑郁症的客观诊断)、在病毒感染检测中优势（埃博拉疫情爆发、新冠重症预警产品）。功能具有与激素/细胞因子是主动分泌的新型信号分子，建立了标准化的检测模式。建立专业壁垒，独家产品是胰安，用于早期/超早期胰腺癌的诊断。胰安是国际上第一个获批上市的基于他们团队发现的循环miRNA的疾病诊断试剂盒，早期胰腺癌诊断正确率为87.6%；与慢性胰腺炎的鉴别诊断正确率100%；已经被写入了国家胰腺癌诊疗指南；其核心专利荣获2022年度全国专利奖。
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亚洲高发癌症早筛：精准捕获血液中的早期癌症信号
陈民汉，路胜生物科技（苏州）有限公司，CEO兼医务总监
陈博分享癌症早筛信号需要关注两个方面：即研究数据、癌症筛查解决方案。解决方案是有两方面：筛查和早期诊断。 单一癌症筛查的接受度低，解决的方法是在寻求传统方法中进行补充，而血液中的DNA片段是一种新型癌症标志物，所以基于ctDNA的液体活检筛查可以用于多癌种的筛查。DNA标志物包括癌症相关突变、甲基化和病毒。路胜的专利是通过AmpliMark技术增强信号源，降低噪点；是癌症筛查的一大进步。验证试验用样本（血浆）使用（AmpliMark TM ）技术进行测序，100%阳性预测值，真实世界证据证明100%真阳性率。多癌种早筛（MCED）不会取代传统筛查方法，而是提供额外的筛查手段；并不会报告遗传性变异，无需进行遗传咨询。
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基于血液miRNA的突破性胃癌早筛早诊
邹瑞阳， 觅瑞联合创始人、执行总裁&中国区总裁
邹博表示，胃癌早筛需要关注两个方面：即miRNA研发平台及样本质量控制、全球首款获药监批准的胃癌早筛试剂盒的研发历程。 miRNA作为肿瘤早筛标记物具有细胞间交流重要分子、是重要肿瘤标记物的意义。miRNA血液样本处理流程控制是减少污染，血液质控miRNA panel(血小板控制和血细胞激活)、样本处理过程控制。中国胃癌筛查方法是血液筛查+胃镜确诊，胃癌血液中标记物有分子标记物；蛋白标记物+流行病模型，胃癌标记物以及产品研发是12-miRNA组合的研发（受调控的75个血清miRNA、12-miRNA标记物组成），对于12-miRNA组合检测性能。前瞻性临床队列对灵敏度及阴性预测值的验证，与蛋白标志物进行对比，12-miRNA组合检测性能更好。12-miRNA可以提早预测癌症发病；此前，在中国开展了本地风险人群预试验，与此前新加坡队列研究相比， 试验的灵敏度和特异性非常接近，没有因为地域差别造成显著性区别。血液中microRNA在胃癌手术前后的变化，进行了术后跟踪miRNA panel。血液中EV组分可以提高miRNA的诊断效果。血液microRNA在结直肠癌检测特异性和敏感性很高达到80%以上。 现场盛况，精彩纷呈
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